4月10日，中山大学肿瘤防治中心的张力教授与方文峰教授团队于国际顶级期刊《自然?医学》（Nature Medicine）上发表了一项重磅成果。这是继张力教授团队2025年3月13号在《自然?医学》（Nature Medicine）公布全球首个B7H3靶向ADC药物YL201治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果后，短短一个月内再次荣登《自然?医学》。

 

 

此次研究聚焦芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan）用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，取得了突破性进展。这项研究由中山大学肿瘤防治中心担当牵头重任，并联合全球多中心研究团队协同开展。它是“中国研究者主导+全球协作”模式下结出的又一硕果，有力地展现了中国在国际肿瘤研究领域的强大影响力与卓越创新能力。

 

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中NSCLC占肺癌病例的80%-85%。大多数患者在确诊时已处于晚期，预后较差。尽管目前的治疗手段如铂类化疗、免疫检查点抑制剂和针对特定基因突变的靶向治疗等能够提供一定的疾病控制率，但大多数患者最终会产生耐药性，导致疾病进展。因此，开发新的有效治疗方案对于晚期NSCLC患者至关重要。

 

 

TROP2是一种在肺癌等多种实体肿瘤中过表达的跨膜糖蛋白，已成为ADC的热门靶点之一。但在经治的未筛选的NSCLC患者中，SG和Dato-DXd的两项III期试验均未成功。芦康沙妥珠单抗作为一种新型的靶向TROP2的ADC，其采用了自研偶联技术的创新设计、全新的毒素载荷以及高DAR值的策略，在增强药物的稳定性和抗肿瘤活性的同时，可减少非肿瘤毒性。基于张力教授团队牵头的II期研究结果指导下，芦康沙妥珠单抗在EGFR突变耐药NSCLC人群中开展的两项多中心、随机对照注册临床研究相继取得了积极结果。2025年3月4日，芦康沙妥珠单抗斩获全新适应症，用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者，使得芦康沙妥珠单抗成为全球首个获批肺癌适应症的TROP2 ADC，也确立了其在该治疗领域的领导地位。

 

 

本次在线发表Nature Medicine的研究包括两项重要的临床试验：KL264-01研究3A队列和SKB264-II-08研究Part 1。KL264-01研究是一项全球多中心、开放标签的1/2期研究，旨在评估芦康沙妥珠单抗在多种晚期实体瘤中的疗效和安全性。其中，晚期NSCLC患者被纳入研究的第3A队列，共纳入43例患者，包括EGFR野生型（EGFR-WT）和EGFR突变型（EGFR-mutant）患者。SKB264-II-08则是一项针对晚期NSCLC患者的2期研究，进一步验证芦康沙妥珠单抗在该疾病中的疗效。SKB264-II-08的Part 1共纳入64例EGFR突变型NSCLC患者，分为两组：一组为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药且接受过铂类化疗的患者（队列1），另一组为对TKI耐药但未接受过化疗的患者（队列2）。

 

这两项研究均在全球范围内开展，涵盖了亚洲、欧美等多个地区的患者群体，充分考虑了不同地域人群的差异，为芦康沙妥珠单抗的疗效评估提供了更广泛的适用性。这种全球多中心的研究模式不仅加速了临床试验进程，也为后续的药物国际化推广奠定了基础。

 

 

全分析集（FAS）（KL264-01，n=43、SKB264-II-08，n=64）验证了芦康沙妥珠单抗的显著抗肿瘤活性。在KL264-01 3A队列中，截至2024年3月5日，中位随访时间26个月，总体客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为81%，中位持续缓解时间（DoR）达8.7个月，中位无进展生存时间（PFS）为6.2个月，中位总生存（OS）达21.8个月。在EGFR野生型患者中，ORR为24%，中位PFS为5.3个月；在EGFR突变型患者中，疗效获益更为突出，ORR高达55%，中位PFS为11.1个月。事后亚组分析进一步显示，相比EGFR野生型患者，EGFR突变患者从芦康沙妥珠单抗单药治疗中获益更多。

 

图1

 

SKB264-II-08研究Part 1进一步验证了芦康沙妥珠单抗在EGFR突变型NSCLC患者中的疗效。在的64例患者中，截至2024年4月19日，中位随访时间为12.7个月，ORR达到34%，中位DoR达9.6个月，中位PFS为9.3个月，中位OS尚未达到。

 

 

ADC由特异性单克隆抗体和细胞毒性化疗药物通过连接子结合而成。理想的ADC药物在血液循环中应保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在治疗目标附近释放细胞毒性有效载荷。芦康沙妥珠单抗集高亲和力抗体、良好稳定性、高药物抗体比(DAR)值及三重抗肿瘤作用于一身，为其发挥显著疗效奠定理论基础。

 

首先，芦康沙妥珠单抗为靶向TROP2的创新ADC，TROP2为抗肿瘤治疗的理想靶点，在正常组织和细胞中几乎不表达或低表达，保证了治疗的精准性。其次，芦康沙妥珠单抗由具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子，在抗体端采用新一代偶联技术（甲磺酰基嘧啶连接头）与抗体不可逆偶联，在毒素端与自研毒素小分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（T030）结合，DAR高达7.4。

 

此外，对潜在作用机制的探索表明，激活的EGFR突变可显著增强芦康沙妥珠单抗的内吞作用和抗肿瘤活性，这一发现与临床结果相互印证，提示EGFR突变型NSCLC患者接受芦康沙妥珠单抗单药治疗或可显著获益。

 

 

 

在安全性方面，芦康沙妥珠单抗表现出良好的耐受性。共107例患者接受了sac-TMT治疗，其中98%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），71%的患者出现3级或以上TRAEs。最常见的TRAEs为血液学毒性，但大多数患者在对症治疗后能够迅速恢复。这表明芦康沙妥珠单抗的安全性整体可控，治疗相关的毒性在充分的支持治疗下能够得到缓解。

 

 

在中国研究者主导的全球多中心临床研究推动下，芦康沙妥珠单抗成功突破TROP2-ADC研发困局。相较于国际同类药物在NSCLC领域折戟的困境，中国团队开创性发现EGFR突变增强ADC内化机制，并通过KL264-01/SKB264-II-08双研究验证"精准富集+全程覆盖"策略，顺利证实芦康沙妥珠单抗在肺癌领域的疗效验证。目前，针对EGFR突变NSCLC的多项3期临床试验正在进行中，包括在EGFR-TKI耐药、未经化疗的EGFR突变型NSCLC患者中进行的SKB264-III-09（NCT05870319），以及在未经治的EGFR突变NSCLC中开展联合奥希替尼一线治疗的SKB264-III-15(NCT06670196)等。这些研究全程覆盖了EGFR突变晚期NSCLC人群，未来有望为该类患者提供更多的治疗选择。

 

中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授为该文章的通讯作者，中山大学肿瘤防治中心赵珅医师、廖君医师，吉林省肿瘤医院程颖教授，河南省肿瘤医院王启鸣教授，郑州大学第一附属医院李醒亚教授，MD Anderson Cancer Center的Jordi Rodon Ahnert，山东省肿瘤医院孟祥姣教授，湖南省肿瘤医院罗永忠教授为该文章的共同第一作者。

 

▌参考文献：

 

Zhao，S.，Cheng，Y.，Wang，Q.et al.Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations:phase 1/2 and phase 2 trials.Nat Med(2025).https://doi.org/10.1038/s41591-025-03638-2